EMとSJS/TENは何が違うのか―免疫学的病態と臨床像―

Take Home Message

EMとSJS/TENの鑑別では、①皮疹の形態（隆起性ターゲット vs 平坦な紫斑状斑）、②分布（四肢末端優位 vs 顔面・体幹優位）、③ニコルスキー現象（陰性 vs 陽性）、④誘因（感染 vs 薬剤）、⑤全身の重症感（乏しい vs 顕著）、⑥病理での表皮壊死の程度（散在性 vs 全層性）を総合的に評価する。単一の所見ではなく、これら複数の軸を組み合わせて判断する。

はじめに

スティーヴンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome: SJS）の診断基準（2025年改訂版）の主要所見には、「多形紅斑重症型（erythema multiforme major: EM major）を除外できること」という項目が含まれています [1]。臨床の場で、粘膜びらんを伴う紅斑性皮疹を前にしたとき、「これはEMなのか、それともSJSなのか」と迷った経験のある方は少なくないのではないでしょうか。

しかしこの「除外」は、単にチェックリストの一項目ではありません。EMとスティーヴンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome: SJS）/中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis: TEN）は、表面的には類似する臨床像を呈し得るものの、その根底にある免疫学的メカニズムは本質的に異なります。この違いを理解することは、正しい診断のみならず、適切な治療選択を導くうえでも不可欠です。

本記事では、EMとSJS/TENの病態を分子生物学的・免疫学的な見地から対比的に掘り下げ、鑑別のアプローチについて整理します。

EMの病態：感染抗原が駆動するIFN-γ/IL-15依存性の免疫反応

EMの病態に関する研究はなお議論の途上にありますが、いくつかの重要な知見が蓄積されています。以下ではKechichianら [2] に基づき、急性EMと慢性EMの免疫学的機序を概観します。

なお、EMの病態の詳細には未解明の部分が多く残されており、急性のHSV関連EM（HAEM）とマイコプラズマ関連EM、さらに慢性EMでは、異なる経路が関与している可能性があります。

急性EMの分子モデル：HAEMを中心に

EMの病態研究でもっとも詳細に解析されているのが、HSV関連EM（herpes-associated EM: HAEM）のモデルです。

HSVに感染すると、マクロファージやCD34陽性ランゲルハンス細胞前駆細胞がウイルスを貪食します。これらの細胞はHSVの複製を許容しないため、ウイルスDNAは断片化されます。健常者やHAEMを発症しないHSV感染者のCD34陽性細胞では、このウイルスDNA断片は時間経過とともに消失し、感染7日後にはもはや検出されません。

ところがHAEM患者のCD34陽性細胞では、ウイルスDNA断片の除去能が低下しています。この除去されなかったDNA断片は、E-カドヘリンなどの接着分子の発現上昇を介して、遠隔のケラチノサイトや粘膜上皮へと運搬されます。

CD34+ cells from HAEM patients were impaired in viral DNA clearance, thereby providing a unique opportunity for its delivery to the skin. These viral DNA fragments are transported by the CD34+ cells to distant keratinocytes and mucosal epithelia through upregulation of adhesion molecules such as E-cadherin. [2]

運搬されたHSV抗原がケラチノサイト上で発現すると、CD4陽性Th1細胞が動員されてIFN-γが放出され、その結果、T細胞性免疫反応を介した表皮障害が生じると考えられています。

ここで注目すべきは、HSV自体がケラチノサイトで増殖しているわけではないという点です。ウイルスDNA断片の「不完全な処理」と「異所性の提示」が、EMの免疫カスケードの起点となるという独特な病態です。EMの皮膚病変からはウイルスの培養はできませんが、ウイルスDNAの存在やHSV抗原の発現は実証されています。なかでも皮膚病変でもっとも頻繁に発現するHSV遺伝子はウイルスポリメラーゼ（pol）遺伝子であり、これが異常なDNA複製シグナルを通じて細胞周期の調節異常やアポトーシスをもたらす可能性が示唆されています [2]。

IFN-γ/IL-15とJAK-STAT経路――EMのエフェクター機構

EMの免疫学的理解における近年の発見の一つに、JAK-STAT依存性サイトカインの同定があります。

RNAシーケンスおよびプロテオーム解析により、EMの病変部ではJAK-STAT依存性サイトカインであるIFN-γとIL-15が顕著に発現上昇していることが示されました。さらに、JAK阻害によりこれらのサイトカインが低下し、臨床的改善が得られています。

RNA sequencing and proteomic evaluation demonstrated that JAK-STAT dependent cytokines IFN-γ and interleukin (IL)-15 are upregulated in EM lesions and decrease with JAK inhibition. [2]

これらの知見は、EMがCD8陽性T細胞およびNK T細胞によって駆動される疾患であり、IFN-γとIL-15の活性化に依存していることを強く裏付けています [2]。

EMにおける遺伝的感受性

EMの遺伝的背景として、再発性EMとHLA-DQB1*0301、HLA-B35、HLA-B62、HLA-DR53との関連が報告されています。ただし、SJS/TENにみられるような薬剤特異的なHLAアレルとの明確な1対1対応は確立されていません [2]。

SJS/TENの病態：HLA拘束性の薬剤免疫反応とアポトーシス・ネクロプトーシスの混在

SJS/TENの病態は、2025年に改訂されたガイドライン補遺 [1] のCQ1「どのような病態がもたらすか？」において、以下のように要約されています。

SJS/TENでは、表皮の傷害により水疱やびらんを生じる。この表皮傷害は、表皮細胞のアポトーシスとネクロプトーシスという異なる機序の細胞死によると考えられている。[1]

以下、この推奨文を出発点として、SJS/TENの分子メカニズムを掘り下げます。

免疫反応の起点：HLA拘束性の薬剤認識

SJS/TENの基本的な病態は、特定のHLAアレルを有する個体において、薬剤が外来抗原として認識され、活性化されたT細胞あるいはNK細胞から産生されるエフェクター分子が表皮を傷害するというものです [1]。

種々の薬剤について、発症リスクと関連するHLAアレルが同定されており、このようなHLA-薬剤対応関係は、EMの遺伝的背景（HLA-DQB1*0301やHLA-B35など [2]）とは異なり、SJS/TENでは特定の薬剤に対する免疫反応がHLAアレルによって規定されるという、より明確な遺伝薬理学的構造を持っています。

アポトーシス経路：3つの主要エフェクター分子

SJS/TENにおけるケラチノサイトのアポトーシスは、主に以下の3つの経路により誘導されます [1]。

可溶性Fasリガンド（sFasL）

活性化T細胞から放出されるsFasLは、ケラチノサイト上のFas受容体に結合し、カスパーゼカスケードを活性化してアポトーシスを誘導します。阿部らは、SJS/TENが可溶性Fasリガンドによって誘導されることを報告しています [1]。

パーフォリン/グランザイムB

細胞傷害性T細胞やNK細胞から放出されるパーフォリン/グランザイムBは、ケラチノサイトの細胞膜に孔を形成し、アポトーシスを誘導します [1]。

グラニュライシン

NK細胞や活性化T細胞から放出される細胞傷害性分子であり、SJS/TENの水疱液中で高濃度に検出されます。広範な表皮細胞死（disseminated keratinocyte death）をもたらす鍵となるメディエーターとして位置づけられています [1]。

この3つのアポトーシス誘導経路が並行して作用することが、SJS/TENにおける急速かつ広範な表皮傷害の一因と考えられます。

ネクロプトーシス経路：アネキシンA1-FPR1系とNETs

SJS/TENの表皮傷害にはアポトーシスだけでなく、ネクロプトーシスというもう一つのプログラム細胞死が混在しています [1]。

単球から放出されるアネキシンA1が、SJS/TENのケラチノサイトに特異的に発現する受容体FPR1（formyl peptide receptor 1） に結合することで、ネクロプトーシスが誘導されます [1]。

さらに近年、このFPR1の発現誘導に好中球が放出するNETs（neutrophil extracellular traps） が関与する可能性が明らかとなりました [1]。好中球がSJS/TENの病態の開始と増悪の双方に関与していることが示されており、自然免疫系の役割が注目されています。

アポトーシスとネクロプトーシスの混在という知見は、SJS/TENの表皮傷害が単一の経路では説明しきれない複合的なものであることを示しており、治療標的を考えるうえでも重要な示唆を含んでいます。

TNF-αの二重の作用：直接的な細胞死誘導と間接的な増幅

SJS/TENにおけるTNF-αは、アポトーシスとネクロプトーシスの両方を直接的に誘導することに加え、グラニュライシンのmRNA発現を上昇させるなど、間接的にも細胞死を増幅します [1]。

TNF-αは直接的にアポトーシスとネクロプトーシスを誘導するだけでなく、グラニュライシンのmRNA発現を上昇させるなど、間接的にも細胞死を誘導する。[1]

この「直接的な細胞死誘導＋間接的なエフェクター分子の増幅」という二重の役割は、SJS/TENにおける広範かつ急速な表皮壊死の一因と考えられます。

先述の通り、EMではTNFの局所発現は弱く、TNFの作用は全身性の免疫カスケード制御に限られると推測されています [2]。これに対し、SJS/TENではTNF-αが表皮傷害のエフェクター機構に直接関与しています。TNFの病態における位置づけの違いは、両疾患の本質的な差異を象徴する一つの切り口といえるでしょう。

病態の対比：分子レベルで見るEMとSJS/TENの違い

ここまでの内容を統合し、両疾患の免疫学的メカニズムを対比的に整理します [1,2]。

EMとSJS/TENの鑑別：臨床・病理・誘因から総合的に判断する

分子レベルでの違いを理解したうえで、実際の鑑別にどうアプローチするかを整理します。2025年改訂の日本の診断基準 [1] とKechichianらのレビュー [2] に基づきます。

以下の表は、臨床現場でEMとSJS/TENを鑑別する際に確認すべきポイントをまとめたものです。

注：M. pneumoniae はEM/RIMEだけでなくSJS/TENも誘発し得るため、感染の存在のみでEMと断定することはできない [2]。鑑別は上記の複数項目を総合して判断する。

皮疹の性状と分布

鑑別のもっとも重要な出発点は、皮疹そのものの形態です。

• EM：隆起性の典型的ターゲット病変（3つの同心円構造）または非典型的隆起性ターゲット病変（2つの同心円）。四肢末端優位に対称性に分布する
• SJS/TEN：平坦な非典型的ターゲット（flat atypical targets）ないしびまん性紅斑。紫斑状の斑が水疱・表皮剥離へと進展する。顔面・頸部・体幹優位に分布する。紅斑は隆起せず、中央が暗紅色を呈し融合傾向を認める [1]

EMでは皮膚の表皮剥離は通常限局的（skin detachment is usually limited）であるのに対し、SJS/TENでは広範な表皮壊死性障害に基づくびらん・水疱を認めます [1,2]。

ニコルスキー現象

ニコルスキー現象は、簡便でありながら鑑別の手がかりとなり得る臨床徴候です [2]。

• EM：通常陰性
• SJS/TEN：陽性（外力を加えると表皮が容易に剥離する）

Kechichianらのアルゴリズムでは、急性の対称性ターゲット病変を呈する患者さんにおいて、隆起性ターゲット＋ニコルスキー陰性であればEMを考慮し、平坦な非典型的ターゲット＋ニコルスキー陽性であればSJS/TENのような重症薬疹を考慮するとされています [2]。

誘因の検索

両疾患の誘因が根本的に異なることは、鑑別の重要な情報源となります。

• 薬剤歴の確認：SJS/TENでは被疑薬として抗菌薬と解熱鎮痛消炎剤が最多であり、そのほか抗てんかん薬、消化性潰瘍治療薬などが続きます [1]
• 感染症の検索：EMの90%は感染が契機とされており、HSV血清学的検査/PCR、M. pneumoniae PCR（咽頭拭い液や喀痰）の検索が推奨されます。長期の抗ウイルス薬の予防投与でEM再発が抑制されることは、事後的にHSV原因を証明することにもなります [2]

ただし、感染であることのみをもってEMと断定することはできない点に留意が必要です。M. pneumoniae はEM/RIMEだけでなく、真のSJS/TENをも誘発し得ることが報告されています。この点について Kechichianらは「MPがEM/RIMEと真のSJS/TENで共通の病態生理学的経路を持つのか、異なるのかを解明するための分子レベルの解析が必要である」と指摘しています [2]。

全身状態と「重症感」

日本の診断基準（2025年改訂版）では、EM majorとSJSの鑑別に関して重要な注釈が付されています。

多形紅斑重症型（erythema multiforme [EM] major）とは比較的軽度の粘膜病変を伴う多形紅斑をいう。皮疹は四肢優位に分布し、全身症状としてしばしば発熱を伴うが、重症感は乏しい。SJSとは別疾患である。[1]（強調は投稿者）

さらに、鑑別は「主要所見1～5に加え、重症感・倦怠感、治療への反応、病理組織所見における表皮の壊死性変化の程度などを加味して総合的に判断する」と記載されています。

つまり、粘膜病変の存在だけでSJSと診断するのではなく、全身の重症感、表皮壊死の広がり、治療への反応を含む複合的な評価が求められます。

病理組織学的鑑別

EMとSJS/TENはいずれも interface dermatitis を呈しますが、病理像にも差異があります。

• EM：真皮上層に軽度～中等度のリンパ球浸潤。基底層の空胞変性と散在性のアポトーシス性ケラチノサイトが認められ、時にスポンジオーシスや真皮乳頭層の浮腫を伴う。形質細胞様樹状細胞はウイルス関連・再発性EMでより豊富とされる [2]
• SJS/TEN：表皮の広範な壊死性変化が特徴的である。完成した病像では表皮全層壊死を呈するが、少なくとも200倍視野で10個以上の表皮細胞（壊）死を確認することが望ましいとされている [1]

また、汗腺周囲（acrosyringeal）に集中するアポトーシス性ケラチノサイトと真皮の好酸球浸潤は薬剤性の病因を示唆するとされており [2]、病理学的にも薬剤と感染の鑑別の手がかりが得られる場合があります。

おわりに

EMとSJS/TENは、ともに表皮の傷害を伴う免疫学的疾患でありながら、その分子基盤は大きく異なります。EMでは感染抗原の異所性提示を起点としたIFN-γ/IL-15・JAK-STAT経路が中心であり、SJS/TENではHLA拘束性の薬剤免疫反応を基盤にグラニュライシン・sFasL・アネキシンA1-FPR1系を介したアポトーシスとネクロプトーシスが広範な表皮壊死をもたらします。

「EM majorを除外できること」というSJS診断基準の一文は、表面的な除外手続きではなく、2つの異なる免疫学的疾患を正しく峻別することへの要請であるとも言えるでしょう。臨床像、全身状態、誘因、病理所見を総合的に評価し、その背後にある分子メカニズムの違いを意識することが、より正確な診断と適切な治療につながるのではないでしょうか。

ここまでお読みいただきありがとうございます。この記事が皆様の今後のお役に立てれば幸いです。それでは。

余白ノート

ある時、EM majorらしき疾患に遭遇しました。SJSを鑑別すべきだと考えたのですが、その段に至りSJSの診断基準の「EM majorを否定できること」という項目に悩まされました。EM majorらしき症例からSJSを否定したいのに、SJSを否定するためにはEM majorであるか否か判断できなければならないという状況に気づいたのです。

その時の思いから今回の記事をまとめてみました。改めて振り返ると異なる病態、重なるところはあるものの異なる臨床像をもつ別疾患であることが強く意識されました。

最終的には総合的に判断するしかないのですが、EMとSJS、それぞれの疾患概念を理解することがよりよい臨床現場での判断につながるであろうことは疑いようがありません。

参考文献

[1] 渡辺秀晃, 小川陽一, 山口由衣, 中島沙恵子, 水川良子, 莚田泰誠 ほか. 重症多形滲出性紅斑 スティーヴンス・ジョンソン症候群（皮膚粘膜眼症候群）・中毒性表皮壊死症診療ガイドライン補遺2025. 日皮会誌. 2025;135(4):701-714.

[2] Kechichian E, Dupin N, Wetter DA, Ortonne N, Agbo-Godeau S, Chosidow O. Erythema multiforme. eClinicalMedicine. 2024;77:102909. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102909

皮膚科専攻医の思考ノート

皮膚科専攻医

X

皮膚科専攻医。日々の診療と学習で生じた疑問を、臨床で使える形に整理して記録しています。皮膚科初学者〜専攻医の「つまずきやすいポイント」を中心に、思考過程と学びを共有します。