ダプソンはなぜ皮膚疾患に効くのか―抗菌薬の奥にある抗炎症作用を整理する―

薬理――ダプソンは抗菌作用と抗炎症作用の二面性を持つ。皮膚科で利用される効果の中核は、好中球機能を中心とした抗炎症作用にある。
適応――疱疹状皮膚炎を代表に、線状IgA水疱症、IgA天疱瘡、好中球性皮膚症などで用いられる。共通項は、病変形成に好中球(一部で好酸球)が関わることである。疾患ごとに、第一選択に近い使い方から補助療法まで位置づけの幅がある。
安全性――投与前のG6PD活性評価、アジア系の患者さんではHLA-B*13:01という遺伝的背景への留意、開始後の血算・メトヘモグロビン血症への注意が安全使用の柱となる。

はじめに

水疱症(bullous diseases)や好中球性皮膚症(neutrophilic dermatoses)の症例カンファレンスで、ベテランの先生が「ダプソンを併用しよう」と発言する場面に出会うことがあります。

一方、ハンセン病(Hansen’s disease)の章では同じ薬剤が抗菌薬として扱われています。ひとつの薬剤が、なぜこれほど異なる文脈に登場するのか。皮膚科を学び始めた頃に戸惑うポイントのひとつかもしれません。

その答えは、ダプソンが持つ「抗菌薬としての顔」とは別の、抗炎症薬としての顔にあります。

本稿では、ダプソンの薬理作用、皮膚科で用いられる疾患、各疾患での効き方、安全使用の要点を整理します。ダプソンという一剤が、皮膚科診療のどの場面で、なぜ意味を持つのかを見通すことを目標にします。

ダプソンの薬理作用

抗菌作用

ダプソン(diaminodiphenyl sulfone: DDS)は、サルファ剤と同様にジヒドロプテロイン酸合成酵素(dihydropteroate synthase: DHPS)を阻害し、微生物の葉酸合成を抑制します[1]。日本国内ではレクチゾールとして処方されることが多く、DDSと呼ばれることもあります。

ハンセン病やニューモシスチス肺炎(Pneumocystis pneumonia)での使用は、この抗菌薬としての作用に基づいています。

抗炎症作用

一方で、皮膚科領域の炎症性疾患にダプソンが用いられる理由は、抗菌作用だけでは説明できません。

Wozelらは、ダプソンの抗炎症作用について、細胞性活性酸素代謝、ミエロペルオキシダーゼ／ハロゲン化系、接着分子、走化性、プロスタグランジン、ロイコトリエン、IL-8、TNF-α、リンパ球機能など、複数の標的を挙げています[1]。

これらは一見ばらばらに見えますが、臨床的には次のように理解すると整理しやすくなります。

• 好中球(一部で好酸球)の遊走を抑える
• 活性酸素産生やMPO系を抑える
• IL-8などの炎症性メディエーターを抑える
• 組織障害に向かう炎症連鎖を弱める

つまりダプソンは、好中球を中心に、一部では好酸球も関与する炎症の複数段階に介入する薬剤と捉えることができます。

具体例として、Schmidtらは水疱性類天疱瘡(bullous pemphigoid: BP)に関連する機序を報告しています。培養ヒト表皮角化細胞に抗BP180抗体を作用させるとIL-6とIL-8が放出されますが、ダプソンは治療域濃度を含む範囲でIL-8放出を選択的に抑制しました[2]。

興味深いのは、この作用がIL-8 mRNA発現の低下を介したものではなく、翻訳後段階、あるいは分泌過程に関わる可能性が示されている点です[2]。

自己抗体産生という上流を変えるのではなく、好中球を病変部へ呼び寄せる中流のシグナルを弱める。この構図は、IgA介在性水疱症(IgA-mediated bullous diseases)や好中球性皮膚症を理解するうえでも有用です。

なお、ここで紹介したSchmidtらの実験結果は、ダプソンの抗炎症作用を理解するための機序的な一例であり、水疱性類天疱瘡におけるダプソンの臨床的位置づけを「第一選択」とするものではありません。実臨床でのダプソンは、後述のとおりステロイド治療の補助療法として用いられます。

薬物動態

薬物動態の各論で、皮膚科診療にとって重要なのは、効果よりもむしろ副作用の予測です。特に、N-水酸化を経てヒドロキシルアミン代謝物が生じる流れが、後述するメトヘモグロビン血症(methemoglobinemia)や溶血性貧血(hemolytic anemia)の生化学的根拠になります。

ダプソンは経口投与で吸収され、血漿蛋白との親和性が高い薬剤です[1][3]。

Ahmadらの研究では、ダプソンが血漿蛋白の単一クラスの結合部位に親和性を持つこと、ピリメタミン併用下では同部位が競合的に占有され、ダプソンの遊離分画が増加することが示されています[3]。

代謝経路は大きく二つに分けられます。

• N-アセチル化：主にNAT2を介し、モノアセチルダプソンを生成
• N-水酸化：CYP経路を介し、ヒドロキシルアミン代謝物を生成

このうち、ヒドロキシルアミン代謝物がメトヘモグロビン血症と溶血性貧血の主な原因物質と考えられており、安全管理の議論はこの代謝経路を軸に組み立てられます[1][7]。

ダプソンが用いられる皮膚疾患

Wozelらは、皮膚科におけるダプソンの主な使用場面を「好中球性および／または好酸球性皮膚症」と整理しています[1]。これは、ダプソンの疾患横断的な特徴をよく表しています。

Lovellらの2024年のレビューでは、米国食品医薬品局(Food and Drug Administration: FDA)が承認する適応は疱疹状皮膚炎(dermatitis herpetiformis: DH)とハンセン病に限られる一方、皮膚科領域では適応外使用も含めて、さまざまな炎症性疾患に用いられていると整理されています[4]。

代表的な疾患は以下のとおりです。詳細な位置づけは、後述の表に集約します。

• 疱疹状皮膚炎[5]
• 線状IgA水疱症(linear IgA bullous dermatosis: LABD)[1]
• IgA天疱瘡(IgA pemphigus)[1]
• 水疱性類天疱瘡[2]
• 好中球性皮膚症：Sweet病(Sweet syndrome)、壊疽性膿皮症(pyoderma gangrenosum)、持久性隆起性紅斑(erythema elevatum diutinum)、角層下膿疱性皮膚症(subcorneal pustular dermatosis)など[1]
• 皮膚エリテマトーデス(cutaneous lupus erythematosus: CLE)：好中球浸潤を伴う水疱性SLE(bullous systemic lupus erythematosus)など限定的な病型で検討される薬剤であり、CLE全般に推奨されるものではない[1]
• 色素性痒疹(prurigo pigmentosa)[6]

これらの疾患では、自己抗体、グルテン応答、基礎疾患に伴う免疫活性化など、上流の原因は異なります。しかし、組織学的には好中球を中心に、一部で好酸球が病変形成に関与するという共通点があります。

ダプソンが一見幅広い疾患に効くように見える背景には、この共通項があります。

各疾患での作用点

ダプソンを理解するうえで重要なのは、疾患の上流原因を直接治す薬ではなく、病変形成に関わる炎症細胞の働きを抑える薬として捉えることです。

ただし、ダプソンの位置づけは疾患ごとに大きく異なります。第一選択に近い使い方をする疾患もあれば、補助的・選択的に検討される疾患もあり、以下の表は典型的な整理として参照してください。

本表の根拠：[1][2][5][6]。実際の治療選択は、疾患の重症度、併存疾患、年齢、妊娠可能性、検査体制などにより異なる。

この表を縦に見ると、疾患ごとに上流の病態は大きく異なります。

疱疹状皮膚炎ではグルテン応答が、BPでは自己抗体が、Sweet病では基礎疾患や炎症性サイトカインが関与します。

しかし横に見ると、ダプソンの作用点は多くの場合、病変部に集まる好中球の動きを弱めることに収束します。

代表例として、疱疹状皮膚炎では、ダプソンは痒みや水疱を速やかに抑える「症状コントロール薬」として中心的な役割を果たします。一方で、病態の根本にあるグルテン応答に介入するのはグルテン除去食です[5]。両者は補完的な関係にあります。

この対比は、ダプソンの効き方を整理するうえでのひな型になります。ダプソンが担うのは、病態の上流原因そのものではなく、症状を実際に形づくる炎症細胞――いわば症状責任細胞――の働きを抑えることです。

したがって臨床的には、ダプソンを「疾患そのものを根本から変える薬」というより、症状責任細胞の働きを抑える薬として理解するのが有用です。

ダプソン使用上の注意

ダプソンは有用な薬剤ですが、安全管理を前提として使う薬です。

特に重要なのは、投与前のリスク評価と、開始後の血液毒性へのモニタリングです。

G6PD活性

ダプソンは、正常者でも用量依存的に溶血を起こしうる薬剤です。グルコース-6-リン酸脱水素酵素(glucose-6-phosphate dehydrogenase: G6PD)欠損がある場合、そのリスクはさらに高くなります。

DeGowinらの古典的研究では、25〜300 mg/日のダプソン投与により用量依存的な溶血が観察され、G6PD欠損者では溶血の程度がより強くなることが示されました[7]。

そのため、ダプソン導入前にはG6PD活性を確認することが推奨されます。

なお、G6PD活性が正常であっても、ダプソンによる溶血やメトヘモグロビン血症は起こりえます。G6PDの正常結果は「不要な検査だった」のではなく、重篤化リスクを下げるための前評価として位置づけるのが適切です。

HLA-B*13:01

ダプソン過敏症症候群(dapsone hypersensitivity syndrome: DHS)は、発熱、皮疹、肝障害、リンパ節腫脹などを呈し、ときにStevens-Johnson症候群/中毒性表皮壊死症(Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: SJS/TEN)や薬剤性過敏症症候群(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS)様の重篤な薬疹として顕在化します。

HLA-B*13:01は、ダプソン誘発性重症薬疹との関連が報告されているアリルです。

Jiangらは、HLA-B*13:01を介したダプソン特異的T細胞反応の分子機構を示しました[8]。また、タイ人を対象としたSatapornpongらの研究では、HLA-B*13:01がダプソン誘発性重症皮膚副作用(severe cutaneous adverse reactions: SCAR)の予測マーカーとなる可能性が示されています[9]。インドネシア・パプアにおける検証研究でも、HLA-B*13:01とダプソン過敏症症候群との強い関連が報告されています[10]。

一方で、HLA-B*13:01の頻度には地域差があり、日本人では比較的低いとされます。本アリルのルーチンスクリーニングを行うかどうかは、国や地域、施設の検査体制によって状況が異なります。

それでもアジア系の患者さんにダプソンを導入する場面では、本アリルがDHS/SCARのリスク評価上知っておきたい遺伝的背景である、という認識を持って診療にあたることが安全使用の基本姿勢として重要です。

なお、導入後に発熱・皮疹・肝障害といった所見が出現した場合は、HLAの検査結果の有無にかかわらず、まずDHSやSCARの可能性を疑い、速やかに薬剤を中止して重症度評価に進むことが優先されます。HLA-B*13:01の情報は、発症後の鑑別というよりも、リスク層別化と早期警戒のためのコンテキストとして位置づけられます。

メトヘモグロビン血症と溶血性貧血

ダプソンの代謝過程で生じるヒドロキシルアミン代謝物は、酸化的にヘモグロビンへ作用し、メトヘモグロビン血症や溶血性貧血を起こします[1][7]。

投与開始後は、以下の点に注意します。

• 血算の定期確認
• 貧血症状の確認
• 労作時息切れ、チアノーゼ、SpO₂低下と症状の乖離
• 必要に応じたメトヘモグロビン値の測定
• 肝機能障害や全身症状の確認

メトヘモグロビン血症は、「チアノーゼがあるのに呼吸器症状は乏しい」「SpO₂が90%前後で頭打ちになる」「酸素投与をしても改善が得にくい」といった特徴的な臨床像をきっかけに気づかれることがあります。倦怠感や頭痛、息切れが続いていたり、肺所見だけでは説明しにくい酸素化不良がある場面では、ダプソン服用中の患者さんではメトヘモグロビン血症の可能性を一度想起することが大切です。

その他の有害事象

頻度は高くありませんが、無顆粒球症(agranulocytosis)や末梢神経障害(peripheral neuropathy)も重要な有害事象です[1][4]。

長期投与中は、採血だけでなく、しびれ、筋力低下、倦怠感、発熱、咽頭痛などの症状にも注意します。

薬物相互作用

Ahmadらは、ピリメタミンがダプソンの血漿蛋白結合部位を競合的に占有し、ダプソンの遊離分画を増加させる可能性を示しました[3]。

外来で意識したい併用や患者背景としては、以下のような状況が挙げられます[1][4]。

• ST合剤(スルファメトキサゾール／トリメトプリム)など、骨髄抑制や薬疹のリスクを含めて血液系に注意を要する薬剤との併用
• 酸化ストレスを高めうる薬剤との併用
• もともと貧血や心肺疾患があり、軽度の溶血・メトヘモグロビン血症でも症状が出やすい患者さん
• 多剤併用や高齢の患者さん
• 腎機能・肝機能が低下している患者さん

これらの場面では、少量からの開始、採血間隔の短縮、症状確認の徹底をより明確に意識する必要があります。「ダプソンそのものは安全に使えそうな患者さんでも、併用薬や背景でリスクが底上げされている可能性はないか」を、処方前に一度立ち止まって確認する習慣が望ましいといえます。

開始前に確認したいポイント

ここまでの内容を踏まえ、ダプソンを処方する前に押さえておきたい項目を一望できる形にまとめます。臨床現場で読み返す際の見取り図として参照してください。

• 適応と代替薬の確認：症例ごとに、ダプソンが現時点で最適かどうかを疾患・重症度に照らして再確認する
• G6PD活性の評価
• 血算、肝機能、腎機能のベースライン取得
• 貧血や心肺疾患など、軽度の溶血・メトヘモグロビン血症でも症状が出やすい背景の有無
• 併用薬の確認(ST合剤、酸化ストレスを高めうる薬剤、葉酸代謝に関わる薬剤など)
• アジア系の患者さんではHLA-B*13:01という遺伝的背景に留意する
• 投与後の採血・症状確認計画を、患者さんとあらかじめ共有しておく

これらは「ルーチンとして並べる項目」ではなく、ひとつずつが重篤化リスクを下げるための前評価として機能します。

おわりに

ダプソンの皮膚科適応を支えているのは、抗菌薬としての作用だけではありません。

むしろ、皮膚科でしばしば重要になるのは、好中球を中心とした炎症連鎖の複数段階に作用する抗炎症作用です。

疱疹状皮膚炎、線状IgA水疱症、IgA天疱瘡、好中球性皮膚症、色素性痒疹など、上流の病態は異なっても、病変形成に好中球(一部で好酸球)が関わる疾患では、ダプソンが治療選択肢となりえます。ただし、第一選択に近い疾患から、補助療法・選択的使用にとどまる疾患まで、位置づけは一様ではありません。

一方で、ダプソンは安全管理を要する薬剤です。G6PD活性、HLA-B*13:01、血算、メトヘモグロビン血症、薬物相互作用を意識しながら使う必要があります。

抗菌薬として知られてきた一剤が、炎症性皮膚疾患の治療薬として今も使われている。そこには、薬剤の「分類名」だけでは見えない、皮膚科診療ならではの薬理の読み替えがあります。

ダプソンは、まさにそのことを教えてくれる薬剤なのかもしれません。

ここまでお読みいただきありがとうございます。この記事が皆様の今後のお役に立てれば幸いです。それでは。

余白ノート

ダプソンが抗炎症作用を持っており、その作用は好中球やIgAに関わるものなのだろうと何となく考えていました。しかし、より厳密に作用を理解することでより良い臨床判断に繋げたいと思い調べてみることにしました。

経験的な使い方が確立された薬剤についても、機を見て薬理、遺伝的リスク、モニタリングを含めて再解釈することが重要なのではないでしょうか。

参考文献

1. Wozel G, Blasum C. Dapsone in dermatology and beyond. Arch Dermatol Res. 2014;306(2):103-124. doi:10.1007/s00403-013-1409-7
2. Schmidt E, Reimer S, Kruse N, et al. The IL-8 release from cultured human keratinocytes, mediated by antibodies to bullous pemphigoid autoantigen 180, is inhibited by dapsone. Clin Exp Immunol. 2001;124(1):157-162.
3. Ahmad RA, Rogers HJ. Pharmacokinetics and protein binding interactions of dapsone and pyrimethamine. Br J Clin Pharmacol. 1980;10(5):519-524.
4. Lovell KK, Momin RI, Sangha HS, Feldman SR, Pichardo RO. Dapsone Use in Dermatology. Am J Clin Dermatol. 2024;25(5):811-822. doi:10.1007/s40257-024-00879-8
5. Reunala T, Hervonen K, Salmi T. Dermatitis Herpetiformis: An Update on Diagnosis and Management. Am J Clin Dermatol. 2021;22(3):329-338. doi:10.1007/s40257-020-00584-2
6. Mufti A, Mirali S, Abduelmula A, et al. Clinical manifestations and treatment outcomes in prurigo pigmentosa: a systematic review of the literature. JAAD Int. 2021;3:79-87. doi:10.1016/j.jdin.2021.03.003
7. DeGowin RL, Eppes RB, Powell RD, Carson PE. The haemolytic effects of diaphenylsulphone (DDS) in normal subjects and in those with glucose-6-phosphate-dehydrogenase deficiency. Bull World Health Organ. 1966;35(2):165-179.
8. Jiang H, Wang CW, Wang Z, et al. Functional and structural characteristics of HLA-B*13:01-mediated specific T cells reaction in dapsone-induced drug hypersensitivity. J Biomed Sci. 2022;29(1):58. doi:10.1186/s12929-022-00845-8
9. Satapornpong P, Pratoomwun J, Jaruthamsophon K, et al. HLA-B*13:01 Is a Predictive Marker of Dapsone-Induced Severe Cutaneous Adverse Reactions in Thai Patients. Front Immunol. 2021;12:661135. doi:10.3389/fimmu.2021.661135
10. Krismawati H, Irwanto A, Pongtiku A, et al. Validation study of HLA-B*13:01 as a biomarker of dapsone hypersensitivity syndrome in leprosy patients in Indonesia. PLoS Negl Trop Dis. 2020;14(10):e0008746. doi:10.1371/journal.pntd.0008746

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